外泌體在腫瘤診斷中的研究進展

外泌體在1983年被*報道,在網(wǎng)織紅細胞中發(fā)現(xiàn),但由于早期對外泌體認識的不足,所以在起初,其僅被人們認為是細胞外的“垃圾”。在正常組織細胞中,外泌體主要參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)以及細胞的突觸生理功能。在病理組織細胞中,人們主要是研究外泌體在腫瘤診治中的作用和功能。研究表明,外泌體通過細胞間的交流通訊廣泛參與腫瘤的進程,例如:腫瘤的侵襲,生長以及血管的生成等多種功能相關(guān),還參與腫瘤周圍環(huán)境的變化。腫瘤的外泌體來源于生物的多種體液,比如胸腔積液攏尿液血液以及唾液,同時其具有*的生物學(xué)特性,因此其逐漸成為人們關(guān)注的熱點。

 
一、外泌體影響機體的免疫細胞

相關(guān)研究表明，機體受到外來物質(zhì)刺激，或者外界的腫瘤細胞，會刺激機體產(chǎn)生免疫細胞及外泌體，它們能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并且外泌體可以調(diào)節(jié)免疫細胞,參與免疫應(yīng)答。來源于腫瘤細胞的外泌體可以攜帶腫瘤相關(guān)抗源并且能刺激機體的免疫細胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答,但也可以干擾免疫識別,抑制T細胞、組織相關(guān)細胞及自然殺傷細胞等與免疫相關(guān)的細胞,進而加速腫瘤細胞的逃逸及轉(zhuǎn)移。

來源于腫瘤細胞的外泌體,可通過降低NK細胞的毒性,抑制樹突狀細胞的分化及成熟障礙,并且誘導(dǎo)組織細胞的極化和抑制細胞毒性T細胞的損傷以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞分泌免疫抑制因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β11、白細胞介素-10)的產(chǎn)生,并可通過調(diào)控B細胞的活化來逃避免疫細胞的攻擊。外泌體還可以通過釋放MHCI類抗原配體A和B,結(jié)合NK細胞的WKC2D受體,通過下調(diào)NK細胞對NKG2D受體的表達進而阻止NK細胞殺傷腫瘤細胞。外泌體中表達的上皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)有抗白細胞粘附性的作用,阻活化的內(nèi)皮細胞與白細胞粘附,抑制免疫應(yīng)答。

 
二、外泌體促進新生血管形成

血管生成:是指在毛細血管或毛細血管后靜脈形成的新的血管;血管的形成需要是促血管形成因子和抑制血管生成因子的相互作用,正常情況下身體處于相對穩(wěn)定中,但由于外界環(huán)境的影響會促使血管生成系統(tǒng)激活或抑制。

腫瘤細胞的生存發(fā)展需要營養(yǎng)物質(zhì)的供給以及代謝產(chǎn)物的排出。腫瘤來源的外泌體是促進血管生成的重要機制之一。研究表明,外泌體含有的蛋白miRNA , LncRNA等可通過激VEGF/VEGFR通路直徑促進血管新生,或可通過Notch通路間接促進血管的生成,進而對腫瘤的產(chǎn)生起重要作用。外泌體中的miR-23a可通過緊密連接蛋白EO-1和靶向脯氧酰羥化酶來影響機體血管的生長。外泌體IncANAs(CAT2,DOU3F3),它來源于神經(jīng)膠質(zhì)瘤﹐它的功能是促進腫瘤細胞血管的生長。并且在缺氧的環(huán)境下,腫瘤細胞的外泌體,被機體內(nèi)皮細胞消化后,影響相關(guān)血管的生長。此外外泌體中的miR-105,它作用于緊密連接蛋白1(ZO-1),影響機體血管內(nèi)皮細胞的緊密連接,加速腫瘤細胞發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,侵襲。

三、外泌體促進腫瘤的進展及轉(zhuǎn)移

相關(guān)研究表明，腫瘤來源的外泌體通過影響相關(guān)細胞的生物活性，以及機體細胞EMT的轉(zhuǎn)化，進而促進腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展。來源于腫瘤細胞的外泌體，可通過降低 NK 細胞的毒性，抑制樹突狀細胞的分化及成熟障礙，并且誘導(dǎo)組織細胞的極化和阻止細胞毒性T細胞的免疫損傷并且能促使調(diào)節(jié)性T細胞調(diào)節(jié)機體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。來源于乳腺癌的外泌體可刺激巨噬細胞極化，從而促進機體的腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移。來源于前列腺癌細胞的外泌體，通過 Fas 配體及劑量依賴方式的作用，阻止細胞毒性T細胞的增值。

總之，來源于腫瘤細胞的外泌體，通過與機體 免疫細胞的密切聯(lián)系，促使腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的識別，從而促進腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。

 
四、外泌體作為藥物載體的作用

由于外泌體具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，它的疏水區(qū)能與疏水性藥物結(jié)合，通過脂質(zhì)雙分子層游走于機體的各種屏障，由于外泌體是來源于機體的自身細胞，因此在機體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性，它通過自身膜蛋白與靶細胞相互識別，把包裹的藥物準確無誤的送達到受體細胞。此外，由于外泌體的體積小，它不能被單核吞噬細胞吞噬，因此外泌體可以把自身攜帶的藥物送達到藥物不能送達的器官，并能提高藥物在機體的利用率。目前化療是治療腫瘤重要方式，但化療有一定的副作用，化療在殺死癌細胞的同時也能損害自身正常細胞。外泌體是來源于機體自身細胞，它可以通過磷脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)包裹藥物，當遇到靶細胞時，通過與腫瘤細胞的質(zhì)膜融合，釋放藥物，已達到靶向治療，這種功能避免藥物對機體正常細胞的損傷。腫瘤增長的主要原因是由于其內(nèi)部血管過度增生。阿霉素可以通過抑制腫瘤內(nèi)部血管的增生，來抑制腫瘤的增長。

 
腫瘤來源的外泌體可通過免疫逃逸，促進新生血管的形成，抑制機體免疫功能及促進轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中均發(fā)揮著重要作用。目前，雖已對外泌體的部分組成成份在腫瘤的發(fā)生及進展中的作用和機制有闡明，但因其組成復(fù)雜，更多成份的作用有待研究進一步揭開。同時，由于外泌體的低免疫源性，其可作為納米載體的特性將為腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)及靶向治療提供新的思路。